Momolotinib je oralni Janus kinaza (JAK1\/JAK2) in zaviralec receptorja Active Active Achemicalbook tipa 1 (ACVR1), ki ga je odkril raziskave citopije in ga razvil GlaxoSmithKline (GSK). Ameriška FDA ga je odobrila septembra 2023 in postala prvo in edino ciljno zdravilo za zdravljenje bolnikov z mielofibrozo z anemijo.
Molotinib zavira nenormalno signalizacijo s konkurenčno vezavo na mesta ATP JAK1\/JAK2, hkrati pa cilja na ACVR1 za uravnavanje ravni hepcidina in izboljša simptome anemije. Klinične študije so pokazale, da momotinib znatno zmanjšuje transfuzijsko odvisnost, bolnikom omogoča doseganje transfuzijske neodvisnosti in ima dobro dolgoročno toleranco na zdravljenje brez tveganja za kronično kopičenje toksičnosti. V primerjavi z drugimi zaviralci JAK, kot je Luketinib, se njen edinstven dvojni mehanizem prebije skozi omejitve tradicionalnih terapij, ki ublažijo le splenomegalijo ali simptome, kar zagotavlja inovativno izbiro za bolnike z mielofibrozo, ki je zapletena z anemijo, združevanjem korekcije bolezni in izboljšanja anemije.
Molotinib, molekularna formula: C23H22N6O2, Molekularna teža: 414,46.
Molotinib CAS: 1056634-68-4
Kemično ime je n - (cyanomethil) -4- (2- ((4- metilfenil) amino) pirimidin -4- yl) benzamid.
Pot 1:
1. korak: Suzuki sklopka, ki jo katalizira tetratrifenilfosfin paladij s 60%
2. korak: kislina katalizirana reakcija, hidroliza baze estra, dvostopenjski donos 88%
3. korak: Amidacijska reakcija karboksilne kisline z aminoacetonitrilom, donosnost 88%
Pot 2:
1. korak: V kislih pogojih anilin reagira s cianamidom, da dobi gvanidinsko strukturo s 78%
2. korak: V položaj karbonilne alfa vstavite vinildimetilamin z uporabo DMF-DMA, s 82% donosom
3. korak: Gvanidinska struktura in vinidimetilamin segrevata v acetonitrilu, da tvorita pirimidinska jedra, sledi hidroliza estra
4. korak: Končni korak reakcije amidacije je enak poti 1, s pridelkom 87%
Sklicevanje:
[1] Burns, CJ; Spencer, A.; Monaghan, Ka zdravljenje z multiplim mielomom. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Zhu, C.; Xue, X.; Han, G.; Mao, Y.; Xu, J. Nova in praktična sinteza Momelotiniba. J. Heterocicl. Kem. 2017, 54, 2902–2905.
